Хипербарната кислородна терапия подобрява неврокогнитивните функции и симптомите на състояние след COVID: рандомизирано контролирано проучване

пациенти

Пациентите са били на възраст ≥ 18 години със съобщени когнитивни симптоми след COVID-19, които са повлияли на качеството им на живот и са продължили повече от три месеца след RT-PCR тест, потвърждаващ симптоматична SARS-CoV-2 инфекция. Пациентите бяха изключени, ако са имали анамнеза за патологичен когнитивен спад, травматично мозъчно увреждане или друга известна мозъчна патология, различна от COVID-19. Критериите за включване и изключване са изброени в Допълнителна информация.

Пробен дизайн

От 14 декември 2020 г. до 27 декември 2021 г. в Медицински център Шамир (SMC), Израел, беше проведено проспективно рандомизирано, двойно-сляпо, фалшиво контролирано проучвателно проучване фаза II. След подписване на информирано съгласие, пациентите бяха рандомизирани или в HBOT, или в групи за фиктивен контрол в съотношение 1:1 съгласно компютъризирана таблица за рандомизация, наблюдавана от заслепен изследовател. За да се оцени маскирането на участниците, пациентите бяха попитани след първата сесия за тяхното възприятие относно лечението, което са получили. Процедурата за оценка е извършена в началото и 1-3 седмици след последната HBOT/контролна сесия. Всички оценители бяха заслепени за разпределението на групите на пациентите. Проучването беше одобрено от Институционалния съвет за преглед (IRB) на SMC (№ 332-20-ASF) и всички участници подписаха информирано съгласие преди включването им. Всички изследвания са извършени съгласно съответните насоки и разпоредби. Това проучване е регистрирано в ClinicalTrials.gov, номер NCT04647656 на 12.01.2020 г.

Интервенция

Както HBOT, така и фалшивите протоколи бяха приложени в многоместна камера Starmed-2700 (HAUX, Германия). Протоколът се състои от 40 ежедневни сесии, пет сесии на седмица в рамките на двумесечен период. Протоколът HBOT включва дишане на 100% кислород чрез маска при 2ATA за 90 минути с петминутни прекъсвания на въздуха на всеки 20 минути. Скоростите на компресия/декомпресия бяха 1,0 m/min. Фалшивият протокол включва дишане на 21% кислород чрез маска при 1,03 ATA за 90 минути. За да се маскират контролите, налягането в камерата беше повишено до 1,2 ATA през първите пет минути от сесията заедно с шум от циркулиращ въздух, последван от декомпресия (0,4 m/min) до 1,03 ATA през следващите пет минути.

Първични и вторични резултати

Основният резултат от проучването беше когнитивната оценка, оценена от батерията за компютъризирано когнитивно тестване Mindstreams (NeuroTrax Corporation, Bellaire, TX). Тази оценка оценява различни когнитивни области, включително: памет, изпълнителни функции, внимание, скорост на обработка на информация и двигателни умения. Когнитивните резултати бяха нормализирани за възраст, пол и образователни нива. Методите за изпитване са описани в Допълнителната информация.

Вторичните резултати включват следните мерки:

MRI сканиране на мозъчни изображения беше извършено на скенер MAGNETOM VIDA 3 T, конфигуриран с 64-канални бобини на приемната глава (Siemens Healthcare, Erlangen, Германия). Протоколът за ядрено-магнитен резонанс включваше T2-претеглено, 3D флуидно атенюирано инверсионно възстановяване (FLAIR), претеглено изобразяване с чувствителност (SWI), MPRAGE 3D T1-претеглено с висока разделителна способност преди и след контраста, динамична допълнителна информация за чувствителност (DSC) за изчисляване на цялото – мозъчни количествени перфузионни карти и дифузионно тензорно изображение (DTI) за микроструктурни промени при определяне на сивото и бялото вещество. Подробно описание се намира в. Накратко, предварителната обработка на DSC и DTI изображения беше извършена с помощта на софтуера SPM (версия 12, UCL, Лондон, Обединеното кралство) и включваше корекция на движението, съвместна регистрация с MPRAGE T1 изображения, пространствена нормализация и пространствено изглаждане с размер на ядрото от 6 mm пълна ширина половина максимум (FWHM). Количественият анализ на перфузията на целия мозък беше извършен, както е описано в предишни проучвания39,40. Интензитетът на MR сигнала се преобразува в концентрации на Gd, AIF се определя автоматично, напасва се към гама променливата функция и се деконволира на база воксел по воксел, за да се изчислят мозъчните перфузионни карти.

Демонтажът на дифузионни мозъчни обеми беше извършен с помощта на съвместен анизотропен LMMSE филтър за стационарно отстраняване на Rician шум41 и изчисляване на картите на DTI-FA (фракционна анизотропия) и MD (средна дифузивност) бяха извършени с помощта на вътрешен софтуер, написан на Matlab R2021b (Mathworks, Natick, MA).

Включените въпросници за самоотчитане бяха краткият формуляр-36 (SF-36) за оценка на качеството на живот, Питсбъргският индекс за качество на съня (PSQI) за оценка на качеството на съня, Краткият списък на симптомите (BSI-18) за оценка на психологическия дистрес, базиран на три подскали: депресия, тревожност и соматизация и Краткият опис на болката (BPI) за измерване на интензивността и въздействието на болката.

Обонянието беше оценено чрез Sniffin’ Sticks Test (Burghardt, Wedel, Германия). Комплектът е стандартизиран за възраст и пол. Вкусът беше оценен чрез тест за вкусови ленти (Burghardt, Wedel, Германия), включващ четири вкуса: горчиво, кисело, солено и сладко.

Измерванията на белодробната функция бяха извършени от KoKo Sx1000 спирометър (Nspire health, САЩ). Бяха взети кръвни проби за пълна кръвна картина, химия и възпалителни маркери. Участниците бяха наблюдавани за неблагоприятни събития, включително баротравми (ухо или синуси) и кислородна токсичност (белодробна и централна нервна система). Тази статия обсъжда когнитивните и поведенчески аспекти на състоянието след COVID-19. Допълнителни вторични резултати, включително неврофизическа оценка, тест за кардиопулмонално натоварване, ехокардиография и функционално изобразяване на мозъка, ще бъдат представени в бъдещи ръкописи.

Статистически анализ

Непрекъснатите данни се изразяват като средни стойности ± стандартни отклонения (SD). Бяха проведени двустранни независими t-тестове за сравняване на променливи между групите, когато се поддържаше предположение за нормалност съгласно тест на Колмогоров-Смирнов. Размерите на нетния ефект бяха оценени с помощта на метода d на Коен, дефиниран като подобрението от изходното ниво след фиктивна интервенция беше извадено от подобрението след HBOT, разделено на общото стандартно отклонение на съставния резултат. Категоричните данни бяха изразени в числа и проценти, сравнени с хи-квадрат/точните тестове на Фишер. За да се оцени ефектът на HBOT, беше използван модел на смесен модел с повтарящи се измервания ANOVA за сравняване на данните след и преди третирането. Моделът включва време, група и взаимодействието група по време. За множеството сравнения беше използвана корекция на Bonferroni. Стойност p <0,05 се счита за значима. Корелациите на Pearson бяха извършени между промените в перфузията и дифузията и промяната в резултатите от въпросника преди и след HBOT и фалшива. Анализът на данните за изображения беше извършен върху нормализираните CBF, FA и MD карти, като се използва базиран на воксел метод за генериране на статистически параметрични карти. Маска на сивото вещество беше приложена върху картите на CBF и MD и маска на бялото вещество върху картите на FA (като се използва праг от 0,2). Използван е ANOVA модел с повтарящи се измервания в рамките на субекта за тестване на основния ефект на взаимодействие между времето и групата, внедрен в софтуера SPM (версия 12, UCL, Лондон, Обединеното кралство). Използвана е последователна корекция на Hochberg за коригиране на множество сравнения (P <0,05)42. Анализът на данните беше извършен с помощта на Matlab R2021b (Mathworks, Natick, MA) Statistics Toolbox.

Очакваният размер на извадката беше изчислен въз основа на наше скорошно проучване при здрави възрастни19. Глобалното подобрение на когнитивния резултат на Mindstreams-NeuroTrax от 5,2 и 0,8 точки, със стандартно отклонение от 6,7 точки беше установено съответно в HBOT и контролните групи. Приемайки мощност от 80% и 5% двустранно ниво на значимост, ще са необходими общо 74 участници, по 37 участници във всяка ръка. Като се има предвид процент на отпадане от 15%, необходимият общ размер на извадката е 85.