Разкриване на една от движещите сили на болестта на Алцхаймер

Резюме: Проучване разкрива как свързаният с Алцхаймер Тау протеин се променя от нормално към болестно състояние.

източник: Университет Флиндърс

Болестта на Алцхаймер, най-често срещаната форма на деменция, в момента няма лечение или ефективна терапия, отчасти поради пропуски в нашето разбиране за това как прогресивното невродегенеративно разстройство възниква в мозъка.

Сега проучване на университета Флиндърс показа как протеин, наречен тау, критичен фактор за развитието на болестта на Алцхаймер, се превръща от нормално в болестно състояние и демонстрира как това откритие може да осигури терапевтична цел.

Публикувано в сп Научен напредъкоткритията на екипа дават надежда за предотвратяване на процеса на трансформация на тау, като по този начин се поддържа тау в здраво състояние и се избягват токсичните ефекти върху мозъчните клетки.

„Наред с малък пептид, наречен амилоид-бета, тау протеинът е централен фактор при болестта на Алцхаймер. Тау е необходим за токсичните ефекти върху мозъчните клетки, които след това водят до нарушена функция на паметта”, казва старшият автор на изследването д-р. Арне Итнер, старши научен сътрудник по неврология в Института за здраве и медицински изследвания на Флиндърс.

В хода на развитието на болестта на Алцхаймер тау се натрупва в отлагания в мозъчните клетки. По време на този процес тау се модифицира силно, като различни отлагания, съставени от тау, носят множество малки промени на много различни позиции в молекулата на тау.

Въпреки че подобни промени в тау са известни на невропатолозите от десетилетия, остава неясно как тау достига до този мултимодифициран етап. Новото проучване е разрешило част от тази мистерия и предоставя нов механизъм, който да обясни как тау постепенно се модифицира.

Проучването има за цел да отговори дали една промяна на едно конкретно място в тау би улеснила промяната на друго място. Екипът се фокусира върху връзката между тау и протеин киназите, които са ензими, които въвеждат промени в тау.

„Обикновено протеин киназите се насочват към специфични места, наречени места за фосфорилиране, в тау и други протеини и въвеждат промени само в тези специфични места“, казва водещият автор на изследването д-р. Кристи Стефаноска, научен сътрудник по деменция в университета Флиндърс.

“Ние обаче подозирахме, че някои от тези ензими са в състояние да се насочат към няколко точки в тау и биха го направили още по-ефективно, ако тау вече беше модифициран на едно място в началото.”

Изследователите проведоха голям експеримент, който включваше до 20 различни промени в тау и 12 ензима, фокусирайки се върху най-изобилния вид промяна, наблюдавана в тау от мозъците на пациенти с Алцхаймер.

Въпреки че проучването откри, че една промяна в тау наистина улеснява въвеждането на друга промяна, то също така успя да идентифицира „главни сайтове“ в тау, които са специфични места, които управляват последващи модификации в повечето други сайтове.

„Чрез модифицирането на тези главни сайтове успяхме да задвижим модификация на множество други места в тау, което доведе до подобно състояние, наблюдавано в мозъците на пациенти с Алцхаймер“, казва д-р. Итнер.

Следващата стъпка за екипа беше да види дали главните сайтове могат да бъдат насочени към намаляване на токсичните свойства на тау при болестта на Алцхаймер, в опит да се подобри функцията на паметта.

В хода на развитието на болестта на Алцхаймер тау се натрупва в отлагания в мозъчните клетки. Изображението е обществено достояние

Настоящото проучване използва мишки, които имат както амилоид, така и тау и развиват подобни на Алцхаймер симптоми, включително дефицит на паметта. Изследователите установяват, че мишките не развиват дефицит на паметта, когато имат версия на тау, на която липсва едно от идентифицираните главни места, в сравнение с мишки, които имат обичайната версия на тау.

Сега екипът ще проучи как неговите констатации могат да бъдат превърнати в лечение.

„Ние показахме, че тази нова концепция има терапевтичен потенциал, но е необходима бъдеща работа, за да се разбере ролята на тези главни сайтове за здравето и болестите“, казва д-р. Стефаноска.

„Тау модификацията при болестта на Алцхаймер е сложен процес. Нашето е първото проучване, което свързва първоначална промяна в тау с многоместна модификация по протежение на целия протеин.

Авторите казват, че новият механизъм и главните места в неговия център могат да се прилагат за редица неврологични заболявания, в които участва тау, включително болестта на Паркинсон, хронично мозъчно увреждане, предизвикано от сътресение и инсулт.

Вижте също

Това показва възрастна жена, седнала на пейка в парка

„Забавянето на промените в главните места на тау при тези заболявания може да попречи на тау токсичността и деменцията“, казва д-р. Итнер.

„Този ​​нов механизъм ни помага да разберем защо на първо място има обширна модификация на тау при болестта на Алцхаймер. Това ще помогне на изследователите и клиницистите в проектирането на средства за по-добра и по-ранна диагностика.”

За тази новина за изследване на болестта на Алцхаймер

Автор: Пресслужба
източник: Университет Флиндърс
Контакт: Пресслужба – Университет Флиндърс
Образ: Изображението е обществено достояние

Оригинално изследване: Свободен достъп.
Болест на Алцхаймер: Аблацията на едно основно място премахва тау хиперфосфорилирането” от Кристи Стефаноска и др. Научен напредък


Резюме

Болест на Алцхаймер: Аблацията на едно основно място премахва тау хиперфосфорилирането

Хиперфосфорилирането на невроналния тау протеин е отличителен белег на невродегенеративни тауопатии като болестта на Алцхаймер. Централен въпрос без отговор е защо тау става прогресивно хиперфосфорилиран.

Тук показваме, че тау фосфорилирането се управлява от взаимозависимост – механистична връзка между първоначалното сайт-специфично и последващото многоместно фосфорилиране. Систематичната оценка на взаимозависимостта на местата идентифицира отделни остатъци (треонин-50, треонин-69 и треонин-181) като главни места, които определят разпространението на фосфорилиране при множество епитопи.

Точковата мутация на CRISPR и експресията на човешки тау в мишки с болестта на Алцхаймер показаха, че взаимозависимостта на местата управлява физиологичното и свързаното с амилоид многоместно фосфорилиране и съответно когнитивен дефицит.

Комбинирано насочване към главни сайтове и p38α, най-централната тау киназа, свързана с взаимозависимостта, синергично аблирано хиперфосфорилиране. В обобщение, нашата работа очертава как сложното тау фосфорилиране възниква, за да информира терапевтичния и биомаркерен дизайн за тауопатии.